À sa mort en 1380, son frère aîné Mathieu Cantacuzène lui succéda.
L'opposition se renforce en avril 1353 lorsque Jean VI fait proclamer co-empereur son fils Mathieu Cantacuzène.
La défaite de Jean VI en 1355, puis celle de Mathieu Cantacuzène en 1357, laisse Jean V seul empereur.
Le 1 décembre suivant, il signe avec Jean VI un accord de gouvernement aux termes duquel les deux hommes exercent en commun le pouvoir, tandis que Mathieu Cantacuzène demeurait empereur indépendant d'Andrinople jusqu'à sa mort.